羥丙甲基纖維素（HPMC）空心膠囊的特性及應(yīng)用
作者：劉源 摘自：《醫(yī)藥&包裝》 在膠囊劑的百年歷史中，明膠以其廣泛的來源，穩(wěn)定的理化性質(zhì)以及優(yōu)秀的加工性能一直保持主流囊材的地位。隨著人們對(duì)膠囊劑偏好的增加，空心膠囊更加廣泛地應(yīng)用于食品，藥品及保健品領(lǐng)域。 然而，瘋牛病及口蹄疫的發(fā)生和傳播使得人們開始對(duì)動(dòng)物源性的產(chǎn)品產(chǎn)生擔(dān)憂。明膠常用的原料是牛和豬的骨與皮，其風(fēng)險(xiǎn)漸漸為人們關(guān)注。為了降低空心膠囊原料的安全風(fēng)險(xiǎn)，業(yè)內(nèi)專家不斷研究和開發(fā)合適的植物源性囊材。 另外，隨著膠囊劑品種的增加，其內(nèi)容物的多樣性也逐漸使人們認(rèn)識(shí)到，明膠空心膠囊與一些具有特殊性質(zhì)的內(nèi)容物存在相容性問題。比如，含醛基或在一定條件下反應(yīng)生成醛基的內(nèi)容物，可能會(huì)導(dǎo)致明膠的交聯(lián)反應(yīng)（Cross-linking）；還原性強(qiáng)的內(nèi)容物，可能會(huì)與明膠發(fā)生美拉德反應(yīng)（Mailard Reaction）；吸濕性強(qiáng)的內(nèi)容物會(huì)使明膠囊殼失水，失去原有的韌性。上述明膠空心膠囊的穩(wěn)定性問題使得新型囊材的開發(fā)受到更多關(guān)注。 哪些植物源性的材料適用于生產(chǎn)空心硬膠囊呢？人們進(jìn)行過很多嘗試。中國專利文獻(xiàn)申請(qǐng)?zhí)?00810061238.X申請(qǐng)了以纖維素硫酸鈉作為主要囊材；200510013285.3申請(qǐng)了以淀粉或淀粉組合物為主要囊材；Wang GM[1]報(bào)道了以殼聚糖膠囊原料制造空心膠囊；張小菊等[2]報(bào)道以魔芋－大豆蛋白為主要囊材的產(chǎn)品。當(dāng)然，研究最多的還是纖維素類材質(zhì)。其中，羥丙甲基纖維素（HPMC）制造的空心膠囊已形成規(guī)模化的生產(chǎn)。 HPMC廣泛地應(yīng)用于食品藥品領(lǐng)域，是一種常用的藥用輔料，各國藥典均有收載；FDA及歐盟批準(zhǔn)HPMC為一種直接或間接的食品添加劑；GRAS收載為安全物質(zhì)，編號(hào)No. GRN 000213；JECFA數(shù)據(jù)庫收載，INS No.464，未對(duì)HPMC日服用量極量值做出限制；1997年中國衛(wèi)生部批準(zhǔn)其為食品添加劑，增稠劑（編號(hào)20），適用于各類食品，按生產(chǎn)需要量添加[2-9]。由于和明膠性質(zhì)的差異，HPMC空心膠囊的處方較為復(fù)雜，需要添加一些膠凝劑，如阿拉伯膠，卡拉膠（海藻膠），淀粉等。 HPMC空心膠囊是一種具備天然概念的產(chǎn)品，其材質(zhì)及生產(chǎn)工藝為猶太教、伊斯蘭教和素食協(xié)會(huì)所認(rèn)可，能夠滿足各種宗教及飲食習(xí)慣人群的需求，接受度較高。除此之外，HPMC空心膠囊還具有以下獨(dú)特的性質(zhì)：
含水量低——比明膠空心膠囊低約60% 明膠空心膠囊的含水量一般為12.5%-17.5%[10]。無論在空心膠囊生產(chǎn)、運(yùn)輸、使用以及保存的過程中都應(yīng)把環(huán)境的溫、濕度控制在一個(gè)合適的范圍內(nèi)。合適的溫度為15-25℃，相對(duì)濕度為35%-65%，這樣方可長期保持產(chǎn)品的性能。HPMC膜所含的水分很低，一般為4%-5%，比明膠空心膠囊的含水量低約60%（Fig 1.）。 在長期儲(chǔ)存時(shí)與環(huán)境中的水分交換，會(huì)使HPMC空心膠囊在規(guī)定包裝中的含水量有所升高，但5年內(nèi)不會(huì)超過9%。 Fig1. LOD comparison of HMPC and Gelatin shells in under different RH 
含水量低的特點(diǎn)使得HPMC空心膠囊適合于吸濕性或水分敏感性內(nèi)容物的填充，以延長產(chǎn)品的保質(zhì)期。 DSM營養(yǎng)品公司2005年的一項(xiàng)研究中，比較了HPMC空心膠囊（Vcaps®）和明膠空心膠囊對(duì)益生菌（Lafti® L-10嗜酸乳桿菌）穩(wěn)定性的影響。益生菌是一類活的微生物，口服足夠數(shù)量的益生菌能夠改善宿主腸道微生物的平衡，用于治療腸道疾病，通常認(rèn)為僅有活菌才能產(chǎn)生益生功能。然而，益生菌對(duì)水分非常敏感，過多的水分會(huì)導(dǎo)致活菌的死亡[12]。DSM在不同的濕度下將Lafti® L -10及輔料充填入HPMC膠囊和明膠空心膠囊，并考察其穩(wěn)定性。結(jié)果表明，與明膠空心膠囊相比，HPMC空心膠囊能夠較好地保持產(chǎn)品的活菌數(shù)量，并延長益生菌產(chǎn)品的效期（Fig 2.） Fig2. Stability comparison of HPMC and gelatin shells in probiotic products 
高韌性，無脆碎 上文提到，明膠膜有規(guī)定的水分含量，如果低于這一限度，明膠膜會(huì)發(fā)生明顯的脆碎。無任何添加物的普通明膠空心膠囊在水分含量為10%時(shí)，即有10%以上的脆碎風(fēng)險(xiǎn)；當(dāng)水分持續(xù)降低至5%時(shí)，則會(huì)出現(xiàn)100%的脆碎。相比而言，HPMC空心膠囊的韌性要好得多，即使環(huán)境濕度低，也保持良好的性能（Fig 3）。當(dāng)然，不同處方的HPMC空心膠囊在低濕度下的脆碎發(fā)生率會(huì)呈現(xiàn)較大差異。 Fig3. Flexibility at different moisture level 
相反，明膠空心膠囊放置在高濕度的環(huán)境下，囊殼吸水后會(huì)變軟，變形，甚至塌陷。HPMC空心膠囊即使在高濕度的條件下也可保持較好的形態(tài)和性能。因此，HPMC空心膠囊對(duì)環(huán)境的適應(yīng)性很強(qiáng)，當(dāng)產(chǎn)品的銷售區(qū)域覆蓋多種氣候帶或者儲(chǔ)存條件相對(duì)較差的時(shí)候，HMPC空心膠囊的這一優(yōu)勢尤為顯著。
化學(xué)穩(wěn)定性強(qiáng) 明膠膠囊的交聯(lián)反應(yīng)是膠囊制劑遇到的棘手問題。由于內(nèi)容物的醛基與明膠中氨基酸的氨基發(fā)生反應(yīng)形成網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，造成囊殼在體外溶出條件下難以溶解，從而影響藥物的釋放。羥丙甲纖維素是一種纖維素衍生物，化學(xué)惰性，與大多數(shù)物質(zhì)相容性極好，因此HPMC空心膠囊沒有交聯(lián)反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，化學(xué)穩(wěn)定性較高（Fig4）。 Fig 4. Dissolution comparison of HPMC and Gelatin shells under stressed conditions 
良好的包衣性能 腸溶膠囊應(yīng)用于易遭胃酸破壞、對(duì)胃粘膜刺激性或需靶向給藥的藥物。國際上通行的腸溶膠囊劑工藝為腸溶微丸和膠囊整體包衣。HPMC空心膠囊在膠囊整體包衣上顯示出獨(dú)特的優(yōu)勢。 研究表明，由于HPMC空心膠囊的表面較為粗糙（Fig 5），與大多數(shù)腸溶包衣材料的親和力明顯高于明膠，包衣材料附著的速度和均勻度明顯優(yōu)于明膠，尤其是體帽結(jié)合部包衣的可靠性顯著提高。體外溶出度檢測顯示HPMC膠囊包衣后胃內(nèi)的滲透率更低，在腸道中有良好的釋放[13]。 Fig5. Scanning electron micrographs of the surface of HPMC and gelatin capsules 
HPMC空心膠囊 明膠空心膠囊 Fig 6.Dissolution of paracetamol from HPMC capsules coated with Eudragit® L30D-55 and Eudragit® FS 30 D. N=3 
結(jié) 語 HPMC空心膠囊的特性使其應(yīng)用領(lǐng)域不斷拓寬。從全天然的產(chǎn)品，到水分敏感或吸濕性內(nèi)容物，如今在干粉吸入劑以及腸溶包衣領(lǐng)域也有獨(dú)特的應(yīng)用。需要注意的是，目前國內(nèi)外上市的HPMC空心膠囊，其透氧率相對(duì)較高，崩解較明膠空心膠囊略慢，但體內(nèi)生物利用度相仿[11]，在研發(fā)時(shí)應(yīng)予考慮。 眾所周知，從實(shí)驗(yàn)室研究、規(guī)模化試驗(yàn)、工業(yè)化生產(chǎn)至市場化推廣，要走很長的路。這也就是為什么，在多年的研發(fā)以后，僅有少數(shù)植物源性材質(zhì)的空心膠囊產(chǎn)品成功上市的原因。1997年，Capsugel率先在美國上市HPMC空心膠囊VcapsTM，為口服膠囊劑提供了一種新的選擇。目前，全球HPMC空心膠囊的年銷售量已超過200億粒，并且以每年25%的速度增長。
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